Een 12-jarige jongen meldt zich bij de huisarts met hoge koorts, keelpijn, cervicale lymfadenopathie en vermoeidheid. De arts vermoedt dat dit om een bacteriële keelontsteking gaat en start een behandeling met amoxicilline. Twee dagen later ontwikkelt de jongen een gegeneraliseerde rash. De amoxillinetherapie wordt onmiddellijk gestopt. Drie weken later bestaat nog steeds vermoeidheid.

Laboratoriumonderzoek toont:

• WBC: 14,3 x109/L
• Eosinofielen: 4,2 x109/L
• Lymfocyten: 3,1 x109/L
• AST/ALT normaal
• CRP 22 mg/L

WELKE VAN DE VOLGENDE BEWERINGEN IS HET MINST WAARSCHIJNLIJK?

A. De hoge eosinofilie en rash zijn suggestief voor een type IV IgE-gemedieerde allergische geneesmiddelreactie bij bacteriële faryngitis onder amoxicillinetherapie.
B. De rash bij gebruik van amoxicilline is suggestief voor een infectie met Epstein-Barr virus.
C. Het gaat hier om een geneesmiddelreactie bij het DRESS-syndroom.
D. De jongen heeft geen bacteriële infectie, maar vertoont een viraal exantheem anders dan EBV.
E. De combinatie van klachten en laboratoriumwaarden maakt een parasitaire infectie als co-oorzaak verdacht.
 

ANTWOORD

Het juiste antwoord is C. De minst waarschijnlijke bewering is het DRESS-syndroom, acroniem voor “drug rash with eosinophilia and systemic symptoms”.
 

DRESS-syndroom is een ernstige, acute overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een geneesmiddel, meestal 2 tot 6 weken na gebruik, maar kan ook eerder optreden. Naast koorts, acuut optredend exantheem en lymfadenopahtie, is er een systemische betrokkenheid met orgaanfalen (lever, nier en long), waarbij de lever vaker aangetast is met ernstige leverfunctiestoornissen.

Aanvullend laboratoriumonderzoek wordt uitgevoerd omwille van de uitgesproken eosinofilie en verdere diagnostiek:

• EBV VCA IgM: positief
• EBV EBNA IgG: positief
• IgE penicilloyl G (c1): negatief
• IgE penicilloyl V (c2): negatief
• IgE ampicilline (c5): positief
• IgE amoxycilloyl (c6): positief
• parasitair onderzoek: negatief

Na dit aanvullend laboratoriumonderzoek kunnen we stellen dat de casus overeenstemt met een type IV IgE-gemedieerde allergische geneesmiddelreactie (selectieve amoxicilline-allergie) bij bacteriële faryngitis onder amoxicillinetherapie.

ACHTERGROND

De bacteriële faryngitis op zich is niet de verklaring voor de bevindingen. Kenmerkend zijn acute keelpijn, koorts en tonsillair beslag. Bij ernstig zieke patiënten wordt amoxicilline vaak voorgeschreven. Een snelle verbetering na het starten van de antibiotica wordt verwacht. Huiduitslag, roodvonk of exantheem, kan sporadisch optreden, maar eosinofilie is ongebruikelijk bij faryngitis.

Hoewel ongeveer 10% van de mensen huiduitslag krijgt na het innemen van amoxicilline, is minder dan 1% het gevolg van een klassieke allergie (IgE-gemedieerd). De meeste gevallen worden veroorzaakt door een niet-allergische, niet-IgE gemedieerde, overgevoeligheid voor penicillines. Zo’n geregistreerde antibiotica-‘allergie’ in het medisch dossier heeft vaak tot gevolg dat er, al dan niet terecht, wordt afgezien van de eerste keus behandeling met de nadelige gevolgen van dien. Verder onderzoek van de ‘allergie’ is aangewezen.

Maculopapuleus veralgemeende exantheem en eosinofilie dat optreedt twee dagen na de start met amoxicilline bij de 12-jarige jongen kan wijzen op een type IV (vertraagde) overgevoeligheidsreactie.

Type I IgE-gemedieerde allergische reacties bij penicillinegebruik met acuut (binnen de 6 uur) optreden van urticaria, bronchospasme, angio-oedeem en anafylaxie komt in 0.01 tot 0.3% van de gevallen voor. Indien geen acute type I-symptomen, maar enkel exantheem optreedt, is sprake van een vertraagde type IV IgE-gemedieerde immuunreactie.

Er is een IgE Rast test beschikbaar om IgE tegen de penicilloyl-groep aan te tonen. De negatieve penicillinetest, maar positieve amoxicillinetest, bij de jongen is best passend bij de zeldzamere type IV allergie ‘selectieve IgE-gemedieerde reactie op de zijgroep van amoxicilline’. De Rast test is echter minder gevoelig dan de huidtest. Daarom is het aangewezen om de huidprovocatietest bij een allergoloog uit te voeren en allergie aan overige penicillines uit te sluiten.
Cefalosporines (behalve cefaclor en cefamandole), Carbapenems en Monobactams zijn veilig toe te dienen en geven geen allergische kruisreactie met amoxicilline.
Omwille van niet ernstige klinische verschijnselen, is het mogelijk om na één jaar opnieuw amoxicilline te geven in een gecontroleerde setting bij de eerste dosis.

DIFFERENTIAALDIAGNOSE

Epstein-Barr Virus infectie

Bij EBV-infecties is het bekend dat het gebruik van aminopenicillines zoals amoxicilline in tot wel 90% van de gevallen leidt tot een karakteristieke exanthematische reactie. Dit is geen klassieke allergie, maar een immunologisch fenomeen, vaak vergezeld van een milde eosinofilie.

-> Stoppen met amoxicilline, symptomatisch behandelen (eventueel anti-histaminica tegen de jeuk) en monitoring leverfunctie en klachtenbeloop. Controle bij splenomegalie omwille van risico op miltruptuur.
-> Voorlichting geven: het betreft geen permanente penicilline-allergie, maar voorzichtigheid bij herintroductie is aangewezen.

De serologie bij deze jongen toont een doorgemaakte infectie (EBNA IgG verschijnt pas weken tot maanden na een infectie) met resttiter VCA IgM, dat nog langdurig positief kan blijven zonder klinische betekenis. De klachten, normale leverfunctie en afwezigheid van atypische lymfocyten, kunnen niet verklaard worden door een huidige EBV-infectie. Hierdoor vervalt EBV-infectie en amoxicillinegebruik als oorzaak van de rash.

Virale exanthemen anders dan EBV

CMV, HHV-6, Adenovirus en rubella kunnen soortgelijke klachten als EBV geven. Minder typisch is de amoxicillinegeïnduceerde huiduitslag. De lymfadenopathie of splenomegalie is vaak minder uitgesproken.

Parasitaire co-infectie

Eosinofilie past goed bij een parasitaire infectie, maar huiduitslag is minder typisch. Vaak is het een chronisch of subacuut beeld waarbij reisanamnese belangrijk is.

CONCLUSIE

Een 12-jarige jongen met koorts, keelpijn, lymfadenopathiëen en vermoeidheid, ontwikkelde twee dagen na de start van de behandeling van een bacteriële faryngitis met amoxicilline, mogelijk een type IV IgE-gemedieerde selectieve allergische reactie op de zijgroep van amoxicilline, wat gepaard ging met rash en eosinofilie.

• IgE Rast test is minder gevoelig dan de huidprovocatietest.
• Amoxicilline moet worden vermeden in de nabije toekomst.

Andere penicillines kunnen mogelijk wél worden toegediend, maar alleen na zorgvuldige afweging of uitvoeren van een provocatietest onder toezicht van een allergoloog.

• Noteer amoxicilline-allergie in het medisch dossier!

Omwille van de milde symptomen is deze allergie niet levenslang. In een gecontroleerde setting kan de eerste dosis amoxicilline opnieuw toegediend worden na één jaar.